بذور العناب هي البذور المجففة والناضجة لنبات العناب Rhamnaceae. لديهم وظائف تغذية الكبد، وتهدئة العقل، والاحتفاظ بالعرق، وتوليد سوائل الجسم. يتم استخدامها بشكل شائع في الممارسة السريرية لعلاج الأرق والتشنجات وعدم انتظام ضربات القلب وارتفاع ضغط الدم وفرط شحميات الدم وأمراض أخرى. آثارها الدوائية واسعة النطاق. يستعرض هذا المقال المكونات الكيميائية التي تحتوي عليها بذور العناب، مثل مركبات الفلافونويد، والسابونين، والقلويدات، والترايتيربينويدات، بالإضافة إلى الآلية العلاجية لبذور العناب في علاج الأرق من خلال تنظيم الناقلات العصبية والتعبير الهرموني، وتنظيم محور الغدة الكظرية -النخامية- لتغيير تركيز الناقلات العصبية، وتحسين وظيفة المناعة وتثبيط الاستجابات. كما يعرض آفاق اتجاهات البحث المستقبلية. الكلمات الرئيسية
بذور العناب؛ المكونات الكيميائية أرق؛ آلية العمل
بذور العناب هي البذور المجففة والناضجة لنبات العناب في جنس Ziziphus من عائلة Rhamnaceae. يتم حصاده في الخريف عندما يكون ناضجًا تمامًا. وهو دواء صيني تقليدي شائع الاستخدام لتهدئة وتحفيز النوم. يتم توزيعها بشكل رئيسي في شمال الصين، مثل خبي وشنشي ولياونينغ وخنان وشاندونغ وشانشي. ينمو على المنحدرات المشمسة أو في التربة الجافة والقاحلة، وغالبًا ما يشكل مجموعات شجيرة. بذور العناب من شينغتاي بمقاطعة خبي مشهورة بشكل خاص ولها أفضل فعالية. وله وظائف تغذية الكبد، وتهدئة العقل، وتهدئة الروح، والاحتفاظ بالعرق. حاليًا، يتم استخدامه بشكل أساسي في الممارسة السريرية للتخدير والتأثيرات المنومة، ومضاد-التشنجات، ومضاد-اضطراب النظم، ومضاد-نقص تروية عضلة القلب، وخفض ضغط الدم، وخفض نسبة الدهون في الدم، وتعزيز المناعة. لقد أصبح الأرق مرضًا شائعًا ومتكررًا-في المجتمع الحديث، مع تزايد حدوثه عامًا بعد عام، مما يسبب اضطرابًا كبيرًا في الصحة البدنية والعقلية للأشخاص. يمكن أن يؤدي الأرق-المدى الطويل إلى انخفاض المناعة الجسدية، ونقص الطاقة أثناء النهار، ويؤثر على كفاءة التعلم والعمل. وفي الحالات الأكثر خطورة، قد يسبب الأرق أيضًا مشاكل عاطفية مثل الاكتئاب والقلق، بل ويؤدي إلى التشاؤم واللامبالاة، مما يؤدي إلى تراجع الذاكرة والوهن العصبي والاكتئاب وأمراض أخرى. في الطب الحديث، يعد العلاج الدوائي أحد طرق العلاج الرئيسية. يمكنه العمل بشكل مباشر على مركز النوم في جسم الإنسان وتحسين حالة الأرق لدى المريض من خلال تنظيم الناقلات العصبية. ومع ذلك، على الرغم من أن الطب الغربي له بداية سريعة وفعالية كبيرة،-فإن استخدامه على المدى الطويل يكون عرضة للاعتماد على المخدرات وقد يتسبب في تحمل الدواء لدى المرضى، مما يتطلب جرعة متزايدة للحفاظ على الفعالية، وقد يؤدي أيضًا إلى سلسلة من التفاعلات الضارة. تعتبر بذور العناب دواءً صينيًا تقليديًا يتمتع بتأثيرات مهدئة ومنومة جيدة، وقد تم الاعتراف به على نطاق واسع لفعاليته في علاج الأرق في الممارسة السريرية-على المدى الطويل. إنه يتمتع بمزايا السلامة العالية وعدم الاعتماد على المخدرات والتسامح. في السنوات الأخيرة، أجرى العلماء في الداخل والخارج أبحاثًا حول المكونات الكيميائية والتأثيرات الدوائية لبذور العناب، مما يوفر مراجع قيمة لمزيد من التطوير. قامت هذه الدراسات بشكل أساسي بتحليل ومناقشة المكونات الكيميائية والتأثيرات الدوائية وآلية علاج الأرق ببذور العناب من وجهات نظر وطرق مختلفة. واستنادًا إلى البحث على المنصة السحابية للحالات الطبية القديمة والحديثة، واستخدام أساليب تحليل البيانات الضخمة، استكشف البحث التفكير التشخيصي وقواعد الدواء للطب الصيني التقليدي لعلاج الأرق، ووجد أن بذور العناب والأدوية الصينية التقليدية الأخرى تلعب دورًا مهمًا في علاج الأرق. توفر هذه الدراسات مرجعًا للأدوية السريرية وتضع الأساس لأبحاث الآلية اللاحقة.
ثانيًا، استخدمت بعض الدراسات التحليل الكيميائي الحديث وطرق الصيدلة الشبكية لتحديد المكونات الكيميائية لبذور العناب وتنبأت بآليتها المحتملة لمكافحة-الأرق. وجدت هذه الدراسات أن بذور العناب تحتوي على العديد من المكونات النشطة، والتي قد تحسن أعراض الأرق عن طريق تنظيم الناقلات العصبية، والسيتوكينات المناعية، ووظائف محور الغدة الكظرية -النخامية-.
1 المكونات الكيميائية لبذور العناب
في القسم السابق، تم تلخيص التقدم البحثي حول المكونات الكيميائية الرئيسية لبذور العناب، مثل الفلافونويدات والصابونين والقلويدات والترايتيربينويدات والأحماض الدهنية والأحماض الأمينية التي تحتوي عليها، في السنوات الأخيرة. تأتي الفعالية الطبية المهدئة والمنومة لبذور العناب من مكوناتها النشطة بيولوجيًا.
1.1 الفلافونويد إجمالي محتوى الفلافونويد في بذور العناب هو 0.95%. تعد مركبات الفلافونويد أحد المكونات الرئيسية التي تمارس تأثيرات منومة-مهدئة في بذور العناب، وهي نوع من المركبات البوليفينولية الموجودة على نطاق واسع في الطبيعة. تتنوع تركيباتها الكيميائية، لكن بشكل عام يتكون الهيكل العظمي من 15 ذرة كربون (C6-C3-C6) مع حلقات A وB متصلة بواسطة حلقة بيران غير متجانسة. أظهرت الدراسات أن التركيب الكيميائي للفلافونويدات الكلية في بذور العناب يحتوي على تنوع غني، وتشمل المكونات الرئيسية جليكوسيدات الفلافونويد من النوع الروتيني، والإيسوفلافون، وجليكوسيدات الفلافونول. إن جليكوسيدات الفلافونويد مع الروتين كنواة الأم في بذور العناب لها تأثيرات فسيولوجية مهمة. حتى الآن، تم الإبلاغ عن 44 مكونًا من مركبات الفلافونويد في بذور العناب، بما في ذلك 31 فلافونويد، و8 فلافونول، و2 ثنائي هيدروفلافونويد، و5 أنثوسيانين، و18 فلافونويد، و22 جليكوسيدات فلافونويد، و14 فلافونول، و9 فلافانول، و5 أيسوفلافون. معظم هذه المكونات الفلافونويدية تتواجد على شكل جليكوسيدات فلافونويدية، وتنقسم بشكل رئيسي إلى نوعين: جليكوسيدات الكربون وجليكوسيدات الأكسجين. بالإضافة إلى ذلك، هناك كمية صغيرة من جليكوسيدات النيتروجين. تم عزل وتحديد مكونات فلافونويد متعددة من بذور العناب، من بينها جليكوسيدات الفلافونويد تمثل الأغلبية، والمادة الفعالة الرئيسية للفلافونويد هي مركب السبينوسين، وهو جليكوسيد فلافونويد C-6 مع السوفورين باعتباره النواة الأم. تانغ شيويهيان وآخرون. أجريت التحليل والتصنيف الهيكلي لـ 83 مركب فلافونويد في بذور العناب وحصلت على النتائج، والتي تم تقسيمها إلى 3 جالكونات، 5 ثنائي هيدروفلافونويد، 2 ثنائي هيدروفلافونول، 5 أنثوسيانين، 18 فلافونويد، 22 فلافونويد جليكوسيدات، 14 فلافونول، 9 فلافانول، و5 أيزوفلافون. هناك مركبات مثل الفلافونويد (سويرتيش)، 6''-فيرولويلسبينوسين، إيزوفيتكسين، وما إلى ذلك (انظر الشكل 1).
1.2 الصابونين إجمالي محتوى السابونين في بذور العناب هو 0.0916%. تشتمل مكونات السابونين في بذور العناب على نوعين: رباعي-ترايتيربينويدات حلقية وبنتا-ترايتيربينويدات حلقية. حاليًا، تم التعرف على 30 نوعًا من مكونات السابونين من بذور العناب. لي شو وآخرون. لقد أظهرت أن مكونات السابونين هي أيضًا المكونات النشطة الرئيسية لبذور العناب نظرًا لتأثيراتها المهدئة-المنومة، والمضادة-للقلق، والمضادة-للاكتئاب. من بينها، يمكن لـ Jujube Saponin A (JuA) تسريع سرعة بداية النوم، وإطالة وقت النوم، وتحسين جودة النوم، وقد تم إدراج Jujube Saponin A في "دستور الأدوية الصيني (إصدار 2020)" كمؤشر مهم لمراقبة جودة مواد بذور العناب. ينتمي سابونين العناب إلى صابونين ثلاثي التربينويد الحلقي رباعي-، وبنيته قريبة نسبيًا من المكونات الفعالة للصابونين في الجينسنغ والنوتوجينسنغ وما إلى ذلك. السابونين المستخرج من بذور العناب هي العناب سابونين A (الجوجوبوسايد A)، العناب سابونين B (الجوجوبوسايد B)، العناب سابونين A1 (جوجوبوسايد A1)، عناب سابونين. B1 (جوجوبوسايد B1)، عناب سابونين C (جوجوبوسايد C)، وعناب سابونين د (جوجوبوسايد د) (انظر الشكل 2). قام Guo Sheng باستخراج وتحديد مركبين بشكل مبتكر، العناب سابونين الأول والعناب سابونين الثاني، من نسيج الميزوفيل في ثمار العناب في بحثه. ليو بينغبنغ وآخرون. هم أول من فصل وأكد وجود العناب سابونين الثالث في الطبقة الوسطى من ثمار العناب. يعتبر السابونين من النوع الدماراني - الذي يمثله JuA هو النوع الأكثر وفرة من مكونات السابونين في بذور العناب. حاليًا، تم عزل العديد من مركبات السابونين من بذور العناب، وتنتمي نواتها الأصلية جميعها إلى السابونين من النوع الدماراني-، المشتق من مكونات السابونين.
1.3 قلويدات تحتوي المكونات القلوية الموجودة في بذور العناب على نسبة عالية نسبيًا. إلى جانب وفرة صابونين بذور العناب ومركبات الفلافونويد، فإن المكونات القلويدية الموجودة في بذور العناب لها أهمية خاصة. حاليًا، تم بنجاح عزل وتحديد 26 قلويدًا من بذور العناب. تصنف هذه القلويدات بشكل رئيسي إلى أربع فئات: قلويدات البيرول، قلويدات الإندول، قلويدات الإيزوكينولين، وقلويدات الببتيد الحلقية. أول قلويدات تم عزلها من بذور العناب كانت Lysicamine (من زنبق Vajian) والمركب T32329 (من Juzirine). تشمل القلويدات الأخرى N- ميثيل باباوين، قلويد العناب، قلويد ماجنوليا، إلخ. تحتوي بذور العناب أيضًا على قلويدات الببتيد الحلقية: سانجوينين A (فرانجوفولين، والذي يُعرف أيضًا باسم قلويد أوراق Euonymus)، سانجوينين D، سانجوينين F، سانجوينين G1، وما إلى ذلك، وقلويدات أبوفيلينية: سانجوينين E. (نيوسيفيرين، المعروف أيضًا باسم قلويد أوراق اللوتس)، سانجوينين Ia (نوروسيفيرين، المعروف أيضًا باسم ديسميثيل لوتس ليف قلويد)، سانجوينين K (كوكلاورين، المعروف أيضًا باسم قلويد دكستروروتوري هنغتشو إيفوديا)، وما إلى ذلك (انظر الشكل 3).
1.4 تحتوي بذور العناب على كمية غنية من صابونين ترايتيربينويد الحلقي رباعي-، ويتم أيضًا توزيع سابونين ترايتيربينويد خماسي الحلقات على نطاق واسع في العناب. هذه الخاصية هي عامل مهم يساهم في الطعم الحامض الفريد للعناب. ترايتيربينويدات الرئيسية في بذور العناب هي ترايتيربينويدات من النوع -الفلافونويد، مثل حمض البيتولينيك، والبيتولين، وحمض السيانوثيك. لي وآخرون. كانوا أول من نجح في عزل مركبات مختلفة من ثمار العناب، بما في ذلك حمض البيتولينيك (S10)، والبيتولول (S11)، وحمض السيانوثيك (S12)، واثنين من مركبات إستر الكومارويل (S13 وS14)، وجميعها تنتمي إلى مركبات من نوع الفلافونويد -. بالإضافة إلى ذلك، قاموا بعزل حمض البيتولينيك (S18) وحمض الكيتو الخاص به (S19)، بالإضافة إلى مركبين آخرين من مركبات إستر الكومارويل (S20 وS21)، اللذين ينتميان إلى مركبات من نوع البيتولين-. وانغ جيانرونج وآخرون. كانوا أول من حصل على ميثيل بيتولينات (ميثيل بيتولينات) من بذور العناب (انظر الشكل 4). هي فنغ وآخرون. استخدم كروماتوجرافيا عمود هلام السيليكا لتنقية بذور العناب وفصلها وحصل على مركب جديد، 2 ، 3 -ثنائي هيدروكسي-20(29)-en-28-حمض ميثيلستر، يُسمى ميثيلستر حمض ألفيتوليك، والذي ينتمي أيضًا إلى ترايتيربينويدات بذور العناب.
1.5 الزيت المتطاير لحاء بذور العناب جيا ينغ وآخرون. وجد أن الزيت المتطاير الذي يتم الحصول عليه من لحاء بذور العناب من خلال استخلاص ثاني أكسيد الكربون فوق الحرج له أيضًا تأثيرات مهدئة ومنومة على الفئران. تشمل المكونات الرئيسية للزيت المتطاير من بذور العناب الخام ميثيل إيكوزين -9-} إستر، وميثيل بالميتات، وميثيل إيكوسين -11-إستر، وستيرات الميثيل، وما إلى ذلك. تتمتع هذه المواد بخصائص مضادة للأكسدة ويمكن أسكلتها في الجسم لتكوين محفزات نوم داخلية - أوليميد (OLA) (انظر الشكل 5). OLA هو محفز داخلي للنوم وله وظائف تنظيم نوم الموجة البطيئة وتحفيز النوم الفسيولوجي.
1.6 مكونات أخرى إلى جانب المواد الرئيسية المذكورة أعلاه، تحتوي بذور العناب أيضًا على أحماض دهنية مختلفة ومركبات ستيرويدية مثل الكاروتين، بالإضافة إلى مركبات حمض الفينول مثل حمض الفيروليك والفيتامينات وعديد السكاريد العناب. بعض هذه المواد لها خصائص مضادة للأكسدة ممتازة. شو ونكسيانج وآخرون. تحسين عملية الاستخراج باستخدام طريقة Box-Behnken وإجراء أبحاث واكتشافات حول تأثير مضادات الأكسدة على بذور العناب المعالجة المختلفة باستخدام ثلاث طرق مضادة للأكسدة. أظهرت النتائج أن السكريات تتمتع بقدرة جيدة على التبرع بالهيدروجين-وتمتلك خصائص مضادة للأكسدة. تشو وينوين وآخرون. اكتشف أن المكونات النشطة المسؤولة عن التأثير المضاد للأكسدة في بذور العناب تشمل مجموع السابونين والفلافونويد الكلي، وغيرها. بالإضافة إلى ذلك، فهو يحتوي أيضًا على 7 عناصر أساسية لجسم الإنسان مثل Fe وMn وZn وSe و8 أحماض أمينية أساسية مثل التيروزين والميثيونين والفالين والثريونين. وتشكل هذه المواد أساسًا ماديًا مهمًا لتوليد سلسلة من التأثيرات الدوائية لبذور العناب.
2. آلية استخدام بذور العناب الحامضة في علاج الأرق
الأرق، باعتباره اضطرابًا شائعًا في النوم، هو تجربة ذاتية يظل فيها الشخص غير راضٍ عن مدة ونوعية النوم، حتى عندما تكون هناك فرص نوم كافية وفي بيئة نوم مناسبة. سريريًا، يظهر على شكل صعوبة في النوم، وصعوبة في الحفاظ على النوم، وانخفاض جودة النوم، وانخفاض مدة النوم، إلى جانب أعراض مثل فقدان الذاكرة وانخفاض الانتباه. في علاج هذا الاضطراب، تشمل الأساليب الحالية بشكل أساسي العلاج السلوكي المعرفي والعلاج بالطب الغربي. ومع ذلك، فإن العلاج السلوكي المعرفي صعب من الناحية العملية لأن درجة التغير في التحيزات المعرفية لدى المرضى حول الأرق يصعب السيطرة عليها، ويستغرق وقتا طويلا. على الرغم من وجود أنواع عديدة من الأدوية الكيميائية في السوق لها تأثيرات منومة، إلا أن معظمها لا يستخدم بشكل أساسي لعلاج الأرق، بما في ذلك منبهات مستقبلات البنزوديازيبين، ومنبهات مستقبلات الميلاتونين، والأدوية المضادة-الاكتئاب ذات التأثيرات المنومة، وهذه الأدوية عرضة للاعتماد على المخدرات وإساءة استخدامها أثناء الاستخدام. في هذه العملية، يتمتع العلاج بالطب الصيني التقليدي بأهمية سريرية كبيرة نظرًا لمزاياه الفريدة. بالإضافة إلى ذلك، قامت بعض الدراسات بتلخيص وتقييم المكونات الكيميائية لبذور العناب وآليتها في علاج الأرق من خلال طرق المراجعة والتحليل المقارن، كما هو موضح في الشكل 6.
تشير هذه الدراسات إلى أن مستخلص بذور العناب يتميز بخصائص المكونات المتعددة- والأهداف المتعددة- والمسارات المتعددة-في علاج الأرق، وقد تم التحقق من فعاليته وسلامته من خلال الممارسة السريرية.
2.1 تنظيم الناقلات العصبية والتعبير الهرموني تظهر الأبحاث الحالية أن حدوث الأرق يرتبط بخلل في الجهاز العصبي المركزي، والجهاز العصبي اللاإرادي، ونظام الغدد الصماء. قامت بعض الدراسات ببناء نماذج الفئران التي تعاني من الأرق من خلال تحليل وتحديد محتويات الناقلات العصبية مثل 5- هيدروكسي تريبتامين (5-HT)، والنورادرينالين (NE)، والدوبامين (DA)، وحمض الجلوتاميك (Glu)، و- حمض أمينوبوتيريك (GABA) في الفئران، مما يثبت أن إجمالي السابونين من مستخلص بذور العناب يمكن أن يطيل بشكل كبير إجمالي وقت النوم ووقت نوم حركة العين السريعة أثناء النوم. اليوم، بالإضافة إلى إجمالي وقت النوم-ووقت النوم غير السريع لحركة العين أثناء الليل. يُظهر زيت بذور العناب تأثيرات مهدئة ومنومة واضحة في تجارب الفئران. ومن خلال ملاحظة نشاطه، وجد أن زيت بذور العناب يمكن أن يقلل بشكل فعال من عدد الأنشطة التلقائية للفئران، مما يشير إلى تأثيره المهدئ الكبير. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لزيت بذور العناب أن يقلل بشكل كبير من زمن النوم الناجم عن جرعة عتبة الصوديوم بنتوباربيتال في الفئران، وكذلك إطالة مدة نومهم. عند إعطاء جرعة منخفضة من الصوديوم بنتوباربيتال، يمكن لزيت بذور العناب أيضًا أن يزيد من عدد الفئران التي تغفو، مما يؤكد تأثيره المنوم. وجد الباحثون أن مسحوق بذور العناب يمكن أن يطيل بشكل كبير وقت النوم الناجم عن الصوديوم بنتوباربيتال في الفئران ويزيد من محتوى 5-HT في دماغ الفئران. 5-HT وهو ناقل عصبي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالنوم، والتغيرات في محتواه تؤثر بشكل مباشر على جودة النوم. عندما يزيد محتوى 5-HT في الجهاز العصبي المركزي، يمكن أن يسبب انخفاضًا في وقت استيقاظ الفئران، وزيادة في -موجة النوم البطيئة (SWS)، ويرتبط انخفاض 5-HT بالأرق وتغيرات المزاج. استخدم الباحثون تحليل البروتينات لاختلافات التعبير البروتيني في منطقة ما تحت المهاد وطرق المعلوماتية الحيوية لاستكشاف الآلية المحتملة للتدخل الدوائي على النوم، وأظهرت النتائج أن المكونات النشطة لصابونين بذور العناب A وB تغير بشكل أساسي محتوى 5-HT وGABA في جسم الإنسان لتغيير جودة النوم. 5-HT وGABA هما ناقلان عصبيان مثبطان في جسم الإنسان، وعندما تكون محتوياتهما منخفضة، يمكن أن يحدث الاكتئاب والأرق. ويشاركون في تنظيم العواطف وعملية النوم. كلاهما قابلان للذوبان في الدهون- ويمكنهما الدخول إلى أنسجة المخ عبر حاجز الدم-في الدماغ ويمارسان تأثيرات تنظيمية على الخلايا العصبية. يمكن أن يسبب تناول صابونين بذور العناب A وB تعبيرًا تفاضليًا للبروتينات المرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالخلايا، ويتدخل في نشاط الخلايا العصبية، ويؤثر على التعبير عن بعض الناقلات العصبية. وقد أظهرت الدراسات السابقة أن بعض بروتينات DE لها علاقة وثيقة بنوم وصحة الدماغ في الجسم. في الخلايا العصبية، يمكن للتعبير التفاضلي لبروتين Rab8 تنظيم التعبير عن بروتين GLUT4، وبالتالي التأثير على عملية استقلاب الجلوكوز في الخلايا العصبية، مما له تأثير مهم على النوم. لقد وجد أن تناول سابونين بذور العناب A أو B يسبب اختلافات كبيرة في بروتينات DE في الوصلات الضيقة للخلايا. تتركز بروتينات DE ذات الصلة بشكل أساسي في عملية الوصلات الضيقة للخلايا، مما يعكس أن تناول الدواء قد يكون له تأثير على حاجز الدم في الدماغ ونفاذيته، وبالتالي ممارسة تأثير مساعد للنوم. يمكن لصابونين بذور العناب A، والسبينوثينين، والأبيجينين أن تمارس تأثيرات مهدئة ومنومة. أبلغ عدد كبير من الأدبيات عن نشاط شيساندرين A المضاد للأرق. يمكن أن تشكل المنتجات المتحللة من شيساندرين A روابط هيدروجينية مع البقايا 2-Thr2667 و2-Thr229 على موقع ربط GABAA-R، وبالتالي تمارس تأثيرًا منومًا ومهدئًا. يمكن للسبينوزين، باعتباره مكونًا تمثيليًا للفلافونويدات في شيساندرا، أن يزيد بشكل كبير من التأثير المنوم للبنتوباربيتال - الذي يسببه تقليل كمون النوم وإطالة وقت النوم. يمكن تحقيق آلية عملها من خلال نظام مستقبلات 5-HT. 6-يتحد الهيدروكسي فلافون مع حمض أمينوبوتيريك (GABA) ويغير محتوى GABA. وبالإضافة إلى ذلك، أبيجينين له تأثير مهدئ خفيف. ترتبط الآلية الجزيئية المهدئة للسبينوزين ارتباطًا وثيقًا بتنظيم مستقبلات GABA و5-HT. شيونغ تشاوهوا وآخرون. استكشف آلية schisandra و schisandra chinensis في علاج الأرق. استنادا إلى المكونات النشطة للاثنين وأهداف الأرق ذات الصلة، أشارت نتائج البحث من خلال بناء الشبكة إلى أن شيساندرا يحتوي على العديد من المكونات النشطة المهدئة ومزيل القلق. من بينها، يمكن لمركبات الجليكوسيد أن تمنع الجهاز العصبي المركزي للفئران، وتنظم معلمات النوم والناقلات العصبية والمستقبلات لدى الفئران، وبالتالي تزيد من وقت النوم وعمقه. وقد وجدت الدراسات الحديثة أن الجين SLC6A4 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بكفاءة النوم لدى المرضى الذين يعانون من الأرق الأولي. قد يؤدي تباين هذا الجين إلى تعبير غير طبيعي عن بروتين ناقل 5-هيدروكسي تريبتامين (5-HTT). سينسيز أكسيد النيتريك (NOS) هو إنزيم رئيسي موجود في الخلايا العصبية، والذي يمكنه تصنيع جزيء الإشارة أكسيد النيتريك (NOS). يلعب NO دورًا مهمًا في نقل الإشارات الفسيولوجية والمرضية وهو أيضًا أحد الناقلات العصبية التي تؤثر على النوم. في عملية تنظيم دورة النوم والاستيقاظ، NO له تأثير في تعزيز النوم. عندما يزيد NO في الجسم، سيتم إنتاج التعب والنعاس، وقد يؤدي NO الزائد إلى تلف أنسجة المخ بشكل مباشر. علاوة على ذلك، فإن الآلية التنظيمية للـ NO ترتبط أيضًا بالسلوك الشبيه بالقلق وتأثيرات الحماية من الالتهابات العصبية لدى الفئران التي تعاني من الحرمان من النوم. وفقًا لتحليل التخصيب لمسارات KEGG، قد تمارس الأدوية الصينية التقليدية مثل شيساندرا تأثيراتها المضادة للأرق من خلال آليات مختلفة مثل مسار إشارات cGMP-PKG، ومسار إشارات الكالسيوم، ومسار إشارات الاستروجين، ومسار إشارات AMPK، ومسار إشارات PI3K-Akt. من بينها، يمكن لمسار إشارات NO/cGMP/PKG في الحصين توصيل إشارات الألم. يمكن أن يؤدي تثبيط مسار الإشارات هذا إلى حماية الخلايا العصبية ويكون له تأثير إيجابي على النوم. من ناحية أخرى، يعد مسار الإشارة PI3K-Akt مسارًا مهمًا للإشارات داخل الخلايا يعمل عن طريق تنشيط المؤثرات النهائية. وقد أظهرت الدراسات أن هذا المسار يلعب دورًا تنظيميًا في الضعف الإدراكي الناجم عن الحرمان من النوم. على وجه التحديد، سيتم تثبيط تنشيط PI3K/Akt بعد الحرمان من النوم، ويمكن تنظيم التعبير عن مسار إشارات PI3K/Akt لتحسين جودة النوم. لذلك، يمكن لمستخلص الشيساندرا تنظيم التعبير عن الناقلات العصبية والهرمونات المختلفة لتنظيم توازن النوم والاستيقاظ وممارسة تأثيرات مضادة للأرق.
2.2 تنظيم التغيرات في تركيزات الناقلات العصبية في منطقة ما تحت المهاد - الغدة النخامية - محور الغدة الكظرية يمكن لشيساندرا ممارسة تأثيراته من خلال تنظيم منطقة ما تحت المهاد - الغدة النخامية - محور الغدة الكظرية، والوظيفة المناعية وتركيزات الناقلات العصبية أحادية الأمين. فانغ شود وآخرون. اكتشف كيف يمكن لمستخلص كحول الشيساندرا تصحيح الخلل الوظيفي في محور الغدة الكظرية- الغدة النخامية- عن طريق تنظيم التعبير عن الهرمون المحفز للخلايا الصباغية (MCH) والأوركسين A (Orexin-A) في منطقة ما تحت المهاد، وبالتالي تحسين بنية النوم وممارسة تأثير منوم. وجد البحث أن مستخلص الإيثانول من بذور العناب يمكن أن يزيد بشكل كبير عدد خلايا التعبير الإيجابية لـ MCH- وكثافة السطح والكثافة الضوئية، مع تقليل عدد وكثافة السطح والكثافة البصرية لخلايا التعبير الإيجابية Orexin-A-، وتعزيز التعبير عن جين MCH، مع تقليل التعبير عن جين Orexin-A. تشير هذه النتائج إلى أن مستخلص الإيثانول من بذور العناب له تأثير على تحسين النوم من خلال تنظيم التعبير عن MCH وOrexin-A في منطقة ما تحت المهاد. يعد حمض جاما- أمينوبوتيريك (GABA) ناقلًا عصبيًا مثبطًا مهمًا في الجهاز العصبي المركزي، ويتم توزيعه على نطاق واسع في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي، ويلعب دورًا مثبطًا مهمًا في المشبك العصبي. يحتوي هذا الناقل العصبي على وظائف بيولوجية مختلفة، بما في ذلك-مضاد للقلق ومضاد للاختلاج ومسكن للألم وتنظيم وظائف الغدد الصماء. وجد البحث أن جليكوسيدات الفلافونويد في العناب يمكن أن تزيد وقت النوم بوساطة حمض الباربيتوريك الصوديوم، وتزيد محتوى GABA في دماغ الفئران، وترتبط بتقليل محتوى Glu والتعبير عن مستقبلات الأسبارتات N-ميثيل-D-، ويعزز إيمودين الفلافونويد التعبير عن الوحدات الفرعية لمستقبل GABA في الخلايا العصبية الحصينية للفئران. يتمتع الهيدروكسي فلافون 6- الموجود في العناب بتقارب قوي لمستقبلات البنزوديازيبين/مستقبلات GABA، ومن خلال التأثير على محتوى GABA، فإنه يحسن النوم. يمكن أن يؤدي مغلي العناب إلى تقليل زمن النوم لدى الفئران، وإطالة وقت النوم، وزيادة التعبير عن بروتين BDNF، مما يساعد على تحسين القلق-مثل السلوكيات الناجمة عن النوم. أكد Xie Yan في دراسة Tianwang Buxin Dan أن إجمالي الصابونين في العناب يمكن أن يغير محتوى الناقلات العصبية والمستقبلات Glu وGABA في القشرة الدماغية والحصين لدى الفئران المسنة التي تعاني من الأرق، ويمكن لمستخلص العناب أن يعزز التعبير عن بروتينات Gi/o، من خلال مسار cAMP-PKA، ويزيد من محتوى ونشاط 5-HT1A المستقبلات في الدماغ، مما يؤدي إلى إطالة فترة النوم-البطيئة. أظهرت النتائج التجريبية أن العناب يمكن أن يسبب انخفاضًا في محتوى PKA، في حين أن مثبط بروتين Gi/o يمكن أن يمنع هذه الظاهرة. وفي الوقت نفسه، فإن مثبط مستقبل 5-HT1A ليس له أي تأثير على هذه الظاهرة. وهذا يثبت أن العناب يمارس بالفعل تأثيره من خلال مسار cAMP-PKA، وبروتين Gi/o هو جزيء الإشارة الأولي. لذلك، يعزز العناب تعبير بروتين Gi/o ويتفاعل مع مسار cAMP-PKA، مما يؤدي إلى تثبيط محتوى PKA، وتقليل حالة اليقظة، وزيادة التعبير عن مستقبلات 5-HT1A، وتحفيز الأنشطة الكهربائية الدماغية المتعلقة بموجة النوم البطيئة-، وفي النهاية إطالة وقت نوم الموجة البطيئة-. وهذا له أهمية كبيرة في العلاج السريري للمرضى المسنين الذين يعانون من الأرق. شو فيفي وآخرون. وجد أن المستخلص المائي للعناب ودانغشانينسيس يمكن أن ينظم أيضًا نسبة GABA/Glu، ويطيل وقت النوم، عن طريق تنظيم نظام السيروتونين في الأنسجة تحت المهاد، مما يزيد محتوى 5-HT؛ وتنظيم محتوى Glu وGABA في أنسجة الحصين، والحفاظ على توازن التوازن بين الناقلات العصبية المثيرة والمثبطة، وبالتالي ممارسة تأثير تحسين الأرق. باختصار، يمكن للعناب أن يحسن بشكل كبير الأرق المصحوب بالقلق عن طريق تنظيم السيتوكينات والناقلات العصبية مثل GABA وGlu وBDNF، كما أن قلويدات العناب لها فعالية معينة في التخدير والتأثيرات المنومة. اكتشف سون يان أنه عند استخدام قلويدات العناب مع السابونين، تم تعزيز تأثيرات مزيل القلق والمهدئات بشكل كبير، وافترض أن آليته لتخفيف الاكتئاب وتهدئة العقل كانت مرتبطة بزيادة محتويات 5-HT وNE؛ لاحظ يانغ يي أن وزن الجسم، وتكرار النشاط المستقل، وتناول الماء والسكر لدى الفئران التي تستخدم قلويدات العناب بسبب الإجهاد المزمن كانت أعلى بكثير من تلك الموجودة لدى الفئران التي لا تستخدمه، مع انخفاض نشاط إنزيمات MAO-A وMAO-B وزيادة محتوى الناقل العصبي أحادي الأمين، مما يثبت أن قلويدات العناب يمكن أن تؤثر على النوم من خلال التأثير على محتوى 5-HT، وبالتالي تحقيق تأثيرات مهدئة ومنومة. وفي تجارب التدخل المشترك على الفئران، وجدت بعض الدراسات أن صابونين العناب A وB لهما تفاعل كبير مع السبيرودين. الاستخدام المشترك للشيساندرين A وB والسبينوسين يمكن أن يحسن بشكل كبير نوعية نوم الفئران. يتم تحقيق هذا التحسن من خلال تنشيط مركز النوم VLPO وتقليل مستوى نشاط مركز الإثارة VTM. يمكن لهذا التدخل المشترك أن يزيد من التعبير عن بروتين c-Fos في النواة الجانبية أمام البصرية في منطقة ما تحت المهاد. يعد c-Fos علامة على تنشيط الخلايا العصبية، مما يشير إلى أن الشيساندرين A وB وكذلك السبينوسين لهما نشاط منوم. يُظهر الاستخدام المشترك لمكونات متعددة تأثيرًا تآزريًا في هذه التجارب. يتم تحقيق هذا التآزر بشكل أساسي من خلال تعزيز تنشيط مسار GABA، وتنظيم التوازن بين مركز النوم ومركز الإثارة، وبالتالي تحسين جودة النوم. يوفر هذا الاكتشاف أفكارًا واتجاهات جديدة للتطوير المستقبلي للأدوية أو المكملات الصحية ذات التأثيرات المنومة.
2.3 تحسين الاستجابة لوظيفة المناعة: يمكن لمستخلص بذور العناب أن يخفف من تأثير الأرق على الجسم عن طريق تحسين وظيفة المناعة. وذلك لأن الحرمان من النوم يؤدي إلى انخفاض الوظيفة المناعية للجسم، والذي يتجلى في خلل في الخلايا الليمفاوية التائية والتعبير غير الطبيعي عن العوامل المسببة للالتهابات. يمكن لمستخلص بذور العناب أن يزيد درجات الحركات الرأسية والأفقية لدى الفئران، بالإضافة إلى مؤشر الغدة الصعترية ومؤشر الطحال، ويعزز مستويات الخلايا القاتلة الطبيعية، CD4، CD4/CD8، ويقلل مستوى CD8، مما يخفض بشكل ملحوظ مستويات IL-2، IL-6، IL-1، وTNF- في مصل الفئران، وبالتالي المساعدة في تصحيح الخلل التنظيمي المناعي -للغدد الصماء-العصبية وتخفيف اضطرابات النوم. وو نانشنغ وآخرون. أثبت أن مغلي بذور العناب يمكن أن يقلل من إطلاق العوامل الالتهابية عن طريق تثبيط مسار NF-κB وتنظيم توازن مجموعات فرعية من الخلايا الليمفاوية، ويمنع الاستجابات الالتهابية العصبية للحصين-، ويخفف الالتهاب العصبي، ويقلل من إصابة الأعصاب، وبالتالي تحسين النوم واضطراب النوم-ضعف التعلم والذاكرة. أظهرت الدراسات أن الحرمان الكامل وغير الكامل من النوم يمكن أن يثبط الوظيفة المناعية لدى الفئران بدرجات متفاوتة. يتم تحقيق ذلك عن طريق تحفيز تقليل الخلايا التائية CD8+، وتثبيط إفراز أجسام مضادة محددة، والتسبب في تغييرات في نمط السيتوكين. تعتبر الخلايا الليمفاوية التائية مكونًا مهمًا لا غنى عنه في وظيفة المناعة في الجسم. تعتبر نسبة CD4+/CD8+ من المؤشرات الرئيسية لقياس تنظيم الجهاز المناعي، وأي تغير في هذه القيمة سواء كان زيادة أو نقصان، يشير إلى وجود اضطراب في وظيفة المناعة الخلوية. في السنوات الأخيرة، أظهرت دراسات متعددة أن جودة النوم لها تأثير كبير على عدد مجموعات الخلايا الليمفاوية التائية الفرعية. يمكن أن يؤدي الحرمان من النوم بشكل خاص وغياب حركة العين السريعة (REM) إلى انخفاض في عدد مجموعات الخلايا اللمفاوية التائية الفرعية. من بين الخلايا الليمفاوية التائية، تتمتع الخلايا الليمفاوية التائية CD4+ الأصلية بالقدرة على التمايز إلى Th1 وTh2. يلعب هذان النوعان من الخلايا التائية المساعدة أدوارًا فريدة في جهاز المناعة. من بينها، علامات خلايا Th1 مثل IL-2، لا تعزز فقط نشاط مبيد الجراثيم للبلاعم، ولكن الأهم من ذلك، أنها السيتوكينات التنظيمية الإيجابية الرئيسية التي تفرزها الخلايا الليمفاوية التائية. تلعب هذه السيتوكينات دورًا حاسمًا في الاستجابات المناعية المضادة للورم والعدوى-. على العكس من ذلك، تنتج الخلايا التائية المساعدة Th2 بشكل أساسي IL-6. هذا السيتوكين يمكن أن يحفز نمو وتمايز الخلايا البائية، وبالتالي تضخيم شدة الاستجابات المناعية الخلطية. تعد علاقة التوازن بين TNF- و IL-1 و IL-2 و IL-6، أي نسبة IL2/IL6، مؤشرًا رئيسيًا يعكس التوازن بين Th1 وTh2، ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بوظيفة المناعة الشاملة. من خلال التدخل مع مستخلص بذور العناب في الفئران المحرومة من النوم، وجد أن مؤشر الطحال ومؤشر الغدة الصعترية ونشاط الخلايا الليمفاوية الطحالية ونشاط الخلايا القاتلة الطبيعية لفئران المجموعة النموذجية قد انخفض بشكل ملحوظ. كما انخفضت نسبة الخلايا الليمفاوية CD4+ T ونسبة الخلايا الليمفاوية CD4+/CD8+ T بشكل ملحوظ، بينما زادت نسبة الخلايا الليمفاوية CD8+ T بشكل ملحوظ. بالإضافة إلى ذلك، تم زيادة مستويات TNF- و IL-1 و IL-2 و IL-6 بشكل ملحوظ. وهذا يدل على أن الحرمان من النوم يؤدي إلى خلل في المناعة في الجسم، مما يسبب حالة من التوتر، ويؤدي إلى ارتفاع مستويات العوامل الالتهابية في المصل. ولكن بعد التدخل بمستخلص بذور العناب تحسنت الحالة بشكل ملحوظ. تم تعزيز مؤشر الطحال ومؤشر الغدة الصعترية ونشاط الخلايا الليمفاوية الطحالية ونشاط الخلايا القاتلة الطبيعية بشكل كبير، وعادت المجموعات الفرعية للخلايا اللمفاوية التائية إلى التوازن. في الوقت نفسه، انخفضت أيضًا مستويات السيتوكينات مثل TNF- و IL-1 و IL-2 و IL-6 بشكل ملحوظ. هذا يدل على أن بذور العناب يمكن أن تنظم توازن مجموعات فرعية من الخلايا الليمفاوية، وتمنع إطلاق العوامل الالتهابية، وبالتالي تحسين الخلل المناعي الناجم عن الحرمان من النوم . 2.4 تحسين المسارات الأيضية على المستوى الجزيئي. يمكن لمستخلص بذور العناب أيضًا تنظيم استقلاب الطاقة في منطقة ما تحت المهاد، وتحسين وظائف التمثيل الغذائي في الكبد، وتنظيم إفراز مستقلبات المصل. سيعاني المرضى الذين يعانون من قلة النوم من تغيرات التمثيل الغذائي، بما في ذلك استقلاب الأحماض الأمينية، واستقلاب الطاقة، واستقلاب الدهون، وما إلى ذلك. تلعب أنسجة الكبد دورًا لا غنى عنه في حدوث الأرق وتطوره. تشانغ يو وآخرون. استكشف آلية عمل بذور العناب لعلاج مرض الزهايمر واضطراب الأرق بناءً على علم الصيدلة الشبكي والالتحام الجزيئي. ووجدوا أن المكونات النشطة الرئيسية في بذور العناب لها تأثيرات ربط جيدة مع أهداف علاجية مهمة لعلاج مرض الزهايمر ومرض SD. استخدمت بعض الدراسات الكلوروبروبيلالانين (PCPA) للحث على نموذج الأرق وتحديد المؤشرات الحيوية المحتملة المتعلقة بفئران الأرق، وفحص 18 مستقلبًا تفاضليًا في المصل في عينات الدم والحصين والكبد. وأظهرت النتائج أن بذور العناب يمكن أن تعكس بشكل ملحوظ 15 مستقلبًا للحصين. أظهرت النتائج التجريبية أن مستخلص بذور العناب لعب دورًا مهمًا في النموذج. يمكن أن يخفف من درجة نخر خلايا الكبد ويحسن شكل خلايا الدماغ. وكشف المزيد من التحليل أن مستخلص بذور العناب مارس آثاره عن طريق ضبط سلسلة من المسارات الأيضية، بما في ذلك استقلاب د-جلوتامين ود-غلوتامات في المصل والحصين، واستقلاب ألانين، والأسبارتات والغلوتامات، والتخليق الحيوي للأرجينين. علاوة على ذلك، قام المستخلص أيضًا بتعديل التركيب الحيوي للفينيل ألانين والتيروزين والتربتوفان في المصل والكبد، واستقلاب حمض النيكوتينيك والنيكوتيناميد. أوضحت بعض الدراسات آلية مكافحة الأرق في بذور العناب في تنظيم اليقظة والنوم على المستوى الجزيئي، وذلك باستخدام تكنولوجيا الصيدلة التكاملية للخلايا غير الموسومة لإنشاء نماذج تتعلق بالأهداف المتعلقة بالنوم واستخدام الالتحام الجزيئي بناءً على طرق الكشف المتعددة لإثبات أن القلويدات الثمانية و4 فلافونويدات و1 مكون نشط سابونين في بذور العناب لها نشاط ناهض جزئي أو مضاد على مستقبلات 5HT. استكشفت دراسات أخرى ذات صلة تعتمد على علم الصيدلة الشبكية والالتحام الجزيئي آلية عمل مغلي بذور العناب في علاج الأرق، ووجدت أن علاج بذور العناب للأرق يتضمن أهدافًا متعددة ومسارات إشارات، مما قد يحسن الأرق عن طريق تقليل الالتهاب وتنظيم الناقلات العصبية، ووجدت الدراسة أن الأحماض الصفراوية تلعب وظائف فسيولوجية مهمة في الجسم، مثل المشاركة في استقلاب الدهون وتنظيم مستويات الكوليسترول. قد تكون المكونات الموجودة في بذور العناب قادرة على تنظيم تخليق وإفراز واستقلاب الأحماض الصفراوية، وبالتالي تحسين تشوهات وظائف الكبد الناجمة عن الأرق والأمراض الأخرى. لا يمكن فصل التأثير المضاد للأرق لمستخلص بذور العناب عن قدرته على تنظيم إفراز مستقلبات المصل. تساعد أبحاث الأيض على فهم شامل للعلاقة بين مستقلبات المصل ومسارات الإشارات ذات الصلة. على وجه التحديد، يلعب استقلاب التيروزين واستقلاب الجليسروفوسفوليبيد واستقلاب حمض النيكوتينيك والنيكوتيناميد دورًا رئيسيًا في حدوث الأرق وتطوره. 3، كما أن 4-ثنائي هيدروكسي فينيل جليكول، باعتباره أحد منتجات استقلاب التيروزين، له تأثير تنظيمي كبير على إيقاع النوم واستيقاظ الدماغ. وهو يشارك في الوظيفة النورأدرينالية، وهو أمر بالغ الأهمية للحفاظ على دورة النوم والاستيقاظ الطبيعية. تعد الجليسيروفوسفوليبيدات من سلائف الناقلات العصبية ويمكنها تنشيط الوظيفة الكولينية المركزية، وترتبط أنشطتها الأيضية ارتباطًا وثيقًا بنوعية النوم، مما يساعد على تحسين تدهور وظائف المخ الناجم عن مشاكل النوم. علاوة على ذلك، يلعب استقلاب حمض النيكوتينيك والنيكوتيناميد دورًا رئيسيًا في تنظيم التوازن الداخلي لجسم الإنسان. يمكن لهاتين المادتين تنشيط محور الإنزيم المساعد الأول والإنزيم المساعد الثاني، وبالتالي تنظيم التعبير عن جين الإنزيم 3 المرتبط بمنظم المعلومات الصامت، مما يساعد على تحسين جودة النوم وقد يكون له أهمية إيجابية للوقاية من اضطرابات النوم طويلة الأمد وعلاجها. قد تؤدي اضطرابات النوم على المدى الطويل إلى انخفاض في التعبير عن جين الإنزيم 3 المرتبط بمنظم المعلومات الصامت. يمكن لتطبيق مستخلص بذور العناب أن يبطل هذه العملية عن طريق تنظيم إفراز مستقلبات المصل، وبالتالي ممارسة تأثيره المضاد للأرق. يوفر هذا الاكتشاف أساسًا علميًا لتطبيق بذور العناب في تحسين جودة النوم، كما يقدم لنا أفكارًا جديدة لفهم التسبب في الأرق وإيجاد طرق علاج فعالة.
